20171228 风湿界 2017年抗磷脂综合症诊疗的新进展-吉大一院风湿免疫科
重点介绍了2017年抗磷脂综合症（APS）疾病诊疗的新进展
诊断标准
诊断标准≠分类标准，目前2006修订的APS分类诊断标准可能不适用于临床，并不能指导临床大夫在面对强烈怀疑APS而抗体一次阳性的患者时应做的处理。
APS分类标准用于临床研究时将患者分类，可能不适合常规诊断。APS疾病谱包含很多诊断标准外的临床表现。血清阴性APS目前技术尚不能检测出的apL。
非诊断标准或血清阴性产科APS（obsAPS）：诊断标准外的临床表现或典型APS病态妊娠加实验室指标或诊断标准外实验室指标（间断或低滴度apL阳性）应高度怀疑obsAPS，高度怀疑obsAPS时，即使无持续的apL或aPL阴性也应给予相应治疗。
诊断标准外的临床表现有：
肾脏：肾动脉狭窄、APS肾病
心脏：心瓣膜病、肺高压、加速性动脉硬化
皮肤：网状青斑、溃疡
血液系统：血小板减少、溶血性贫血
血栓：浅静脉血栓
骨关节：无菌性骨坏死
五官：黑蒙、感音性耳聋
中枢：偏头痛、癫痫、认知障碍、痴呆、舞蹈症等
其中APS肾脏病变、心瓣膜病强烈推荐为将来的诊断标准，浅静脉血栓、网状青斑、血小板减少、舞蹈症、横贯性脊髓炎推荐为将来的诊断标准癫痫、偏头痛不推荐将来的诊断标准。新的APS诊断标准制定正在进行中。
抗磷脂抗体
为了进一步丰富APS的诊断标准，除三种经典的抗磷脂抗体外，人们还发现很多“诊断标准外”的抗磷脂抗体。
包括：aPS/PT、抗D1-β2-GPⅠ抗体、抗膜联蛋白A5，A2抗体、抗磷脂酰乙醇胺抗体、抗波形蛋白抗体
特别介绍了以下两种抗体：
1.aPS/PT
目前证据较多，驰星周既往有很多研究证实了aPS/PT与不良妊娠及血栓形成的相关性，2017年Amengual等发表在LUPUS上的一篇文章（Lupus (2017) 26, 266–276）在此基础上进一步验证了此抗体对APS的诊断效力：他们选用了MBL及INOVA的两种ELISA商品试剂盒，在初始队列（7个国家，8个中心，n=247）及验证队列（5个国家，5个中心，n=214）中进行研究，发现此抗体在APS患者中的阳性率≤51%（非APS：9%），aPS/PT阳性患者APS风险升高10倍，IgG型aPS/PT与LA阳性相关。认为此抗体检测方便，对诊断APS有较好的意义。并得出aPS/PT诊断APS的敏感性及特异性分别为：
敏感性
特异性
初始队列
51%
91%
验证队列
47%
88%
2.抗D1-β2-GPⅠ抗体（Domain 1抗体）
近些年Domain 1抗体越来越多的被关注，它作为抗β2-GPⅠ抗体的第一功能区，在研究中表现出于临床表现更为特异的相关性（PLoS One. 2016 Jun 2;11(6)）。2017年发表在Semin Thromb Hemost上的一篇文章（Semin Thromb Hemost.2017 Jul 18. doi: 10.1055/s-0037-1601329）认为，IgA/IgG型Domain1抗体可提高APS的诊断率，并预测血栓事件和产科事件。2016年PLOS ONE上的文章（PLoS One.2016 Jun 2;11(6)）进行了多中心队列研究，认为抗Domian 1抗体对APS和非APS有较好的区分度，但抗Domian 1敏感性较差，不能替代抗β2-GPⅠ抗体，仅能作为补充性诊断。
风险分层
APS血栓事件的风险因素包括：抗磷脂抗体的类型、滴度；自身免疫状态；心血管风险因素；血栓部位。
2013年提出的抗磷脂综合征总体评分（the global antiphospholipid syndrome score，GAPSS）集合了以上风险因素对APS患者进行评分，在临床中可以预测血栓风险，指导治疗，并可在临床研究中对患者进行风险分层。
β-coefficient
GAPSSa
Hyperlipidaemia
1.73
3
Arterial hypertension
0.54
1
aCL IgG/IgM
2.63
5
Anti-β2GPI IgG/IgM
2.02
4
aPS/PT IgG/IgM
1.78
3
LA
2.35
4
2017年发表在Int J Cardiol的文章（Int J Cardiol.2017 Aug 1;240:72-77）这个研究连续纳入了83个曾患有过动脉或静脉血栓事件的APS患者（≤50岁）。回顾性的收集了患者心血管风险因素及aPL阳性的临床数据。认为校正的GAPSS评分可以帮助评估50岁一下的APS患者的急性冠脉血栓事件风险，并指导高危患者的药物治疗。
治疗
预防血栓再发-抗凝治疗推荐：
初次血栓：动脉——长期华法林（INR3.0-4.0），静脉——长期华法林（INR2.0-3.0），复发性血栓——长期华法林（INR3.0-4.0），即使aPL转阴也需要继续抗凝治疗。
APS复发性血栓可选择的治疗：联合抗血小板治疗，加用免疫抑制剂，加用他汀类药物，加用羟氯喹，治疗剂量低分子肝素，利妥昔单抗，造血干细胞移植。
APL相关性血小板减少治疗推荐：轻至中度（血小板大于50*109/L）无需治疗，密切监测，重度（血小板小于50*109/L）：糖皮质激素，如糖皮质激素抵抗可选择：小剂量阿司匹林、IVIG、免疫抑制剂、抗疟药、达那唑、华法林、切牌、氨苯砜、利妥昔单抗、爱曲波帕。
治疗方面的新结论是针对APS患者抗体转阴后是否停药的研究：2017年LUPUS上的新文章纳入了44例（原发+继发APS）有血栓病史的患者，这些患者由于各种原因停用了抗凝药物：其中原因包括出血倾向、长期aPL阴性、换阿司匹林、依从性不好等。结果显示这些患者中25%再发血栓，其中3例在停药2周内发生CAPS。结论认为无论aPL抗体是否转阴，APS患者停用抗凝后再发血栓的风险高。APS患者停用抗凝治疗需非常慎重。（Lupus.2017 Oct;26(12):1291-1296）
另外2017年针对新型口服抗凝药用于APS患者有新的前瞻性研究：纳入56例（33例继发SLE）患者，16例3种抗体阳性霍氏癣清，其中49例应用利伐沙班、4例达比加群酯、3例阿哌沙班，随诊平均22个月，6例，其中4例3阳（10.7%）再发血栓，VTE再发率为5.8/100病人年；2例（3.6%）出血。结论是新型口服抗凝药治疗APS较为安全，但仍需大规模研究证实。
妊娠并发症治疗方面的新进展是EULAR在2017年发表了关于SLE和/或APS女性健康、家庭计划、辅助生育、妊娠和绝经期管理的指南（Andreoli,et al.Ann Rheum Dis 2017;76:476-485）。其中推荐：对于原发性或继发性APS的女性，孕期推荐联合使用小剂量阿司匹林和肝素，可降低妊娠不良转归的危险性；部分患者可使用其他治疗，如妊娠第一阶段给予泼尼松10mg /d，静脉用丙种球蛋白，或血浆置换（如顽固性产科APS、既往血栓史、特别是既往或新发脑血管事件，以及3种aPL阳性患者）。
针对难治性产科APS2017年发表在Autoimmun Rev上的文章进行了回顾性多中心开放性研究
预后
2017年发表的一篇多中心回顾性文章，6个中心，共115例PAPS佛掌罗汉拳，随访18年（15-30），88%为女性。
结果：发生血栓50例（44%），共75次，年发生率为3.5%；CAPS：5%。妊娠52例共计87次，成功率78%；器官功能损害29%；大出血18例共24次（生殖道最常见）庐山恋插曲，均有抗凝治疗；严重感染6例（5%），1例死亡（慢性缺血性肠病引起败血症）；肿瘤8例（7%）陈剑月 ，均为实体癌，多为乳腺癌和结肠癌；演变为自身免疫性疾病16例（14%），13例（11%）CTDg7001。
发病机制
APS发病的新机制包括mTOR信号通路、补体活化以及新型的抗磷脂抗体，针对不同临床表现的机制郑恩柏，存在可能的治疗靶点。
临床表现
可能因子或机制
Putative治疗
血栓
β2GPI
磷脂酰丝氨酸/凝血酶原复合物
凝血因子
单核细胞，血小板和内皮细胞
VitK拮抗剂
直接口服抗凝药
阿司匹林或水杨酸
他汀
羟氯喹
血栓性微血管病
补体激活与沉积
Eculizumab（抗C5单抗）
aPL相关的血管病
AKT/mTOR信号通路
mTOR抑制剂
总结
1、APS诊断标准正在修订中；
2、GAPSS已经构建并经过验证；
3、尽管肝素和阿司匹林治疗显著改善产科APS预后，但仍不够满意；
4、血栓栓塞的患者仍需要长期抗栓治疗。
讲者：北京协和医院张文教授
整理者：北医三院风湿科 刘畅；解放军二五二医院刘旭
来源：中国风湿病公众论坛
重点介绍了2017年抗磷脂综合症（APS）疾病诊疗的新进展
诊断标准
诊断标准≠分类标准，目前2006修订的APS分类诊断标准可能不适用于临床，并不能指导临床大夫在面对强烈怀疑APS而抗体一次阳性的患者时应做的处理。
APS分类标准用于临床研究时将患者分类，可能不适合常规诊断。APS疾病谱包含很多诊断标准外的临床表现。血清阴性APS目前技术尚不能检测出的apL。
非诊断标准或血清阴性产科APS（obsAPS）：诊断标准外的临床表现或典型APS病态妊娠加实验室指标或诊断标准外实验室指标（间断或低滴度apL阳性）应高度怀疑obsAPS，高度怀疑obsAPS时，即使无持续的apL或aPL阴性也应给予相应治疗。
诊断标准外的临床表现有：
肾脏：肾动脉狭窄、APS肾病
心脏：心瓣膜病、肺高压、加速性动脉硬化
皮肤：网状青斑、溃疡
血液系统：血小板减少、溶血性贫血
血栓：浅静脉血栓
骨关节：无菌性骨坏死
五官：黑蒙、感音性耳聋
中枢：偏头痛、癫痫、认知障碍、痴呆、舞蹈症等
其中APS肾脏病变、心瓣膜病强烈推荐为将来的诊断标准，浅静脉血栓、网状青斑、血小板减少、舞蹈症、横贯性脊髓炎推荐为将来的诊断标准癫痫、偏头痛不推荐将来的诊断标准。新的APS诊断标准制定正在进行中。
抗磷脂抗体
为了进一步丰富APS的诊断标准，除三种经典的抗磷脂抗体外，人们还发现很多“诊断标准外”的抗磷脂抗体。
包括：aPS/PT、抗D1-β2-GPⅠ抗体、抗膜联蛋白A5，A2抗体、抗磷脂酰乙醇胺抗体、抗波形蛋白抗体
特别介绍了以下两种抗体：
1.aPS/PT
目前证据较多，驰星周既往有很多研究证实了aPS/PT与不良妊娠及血栓形成的相关性，2017年Amengual等发表在LUPUS上的一篇文章（Lupus (2017) 26, 266–276）在此基础上进一步验证了此抗体对APS的诊断效力：他们选用了MBL及INOVA的两种ELISA商品试剂盒，在初始队列（7个国家，8个中心，n=247）及验证队列（5个国家，5个中心，n=214）中进行研究，发现此抗体在APS患者中的阳性率≤51%（非APS：9%），aPS/PT阳性患者APS风险升高10倍，IgG型aPS/PT与LA阳性相关。认为此抗体检测方便，对诊断APS有较好的意义。并得出aPS/PT诊断APS的敏感性及特异性分别为：
敏感性
特异性
初始队列
51%
91%
验证队列
47%
88%
2.抗D1-β2-GPⅠ抗体（Domain 1抗体）
近些年Domain 1抗体越来越多的被关注，它作为抗β2-GPⅠ抗体的第一功能区，在研究中表现出于临床表现更为特异的相关性（PLoS One. 2016 Jun 2;11(6)）。2017年发表在Semin Thromb Hemost上的一篇文章（Semin Thromb Hemost.2017 Jul 18. doi: 10.1055/s-0037-1601329）认为，IgA/IgG型Domain1抗体可提高APS的诊断率，并预测血栓事件和产科事件。2016年PLOS ONE上的文章（PLoS One.2016 Jun 2;11(6)）进行了多中心队列研究，认为抗Domian 1抗体对APS和非APS有较好的区分度，但抗Domian 1敏感性较差，不能替代抗β2-GPⅠ抗体，仅能作为补充性诊断。
风险分层
APS血栓事件的风险因素包括：抗磷脂抗体的类型、滴度；自身免疫状态；心血管风险因素；血栓部位。
2013年提出的抗磷脂综合征总体评分（the global antiphospholipid syndrome score，GAPSS）集合了以上风险因素对APS患者进行评分，在临床中可以预测血栓风险，指导治疗，并可在临床研究中对患者进行风险分层。
β-coefficient
GAPSSa
Hyperlipidaemia
1.73
3
Arterial hypertension
0.54
1
aCL IgG/IgM
2.63
5
Anti-β2GPI IgG/IgM
2.02
4
aPS/PT IgG/IgM
1.78
3
LA
2.35
4
2017年发表在Int J Cardiol的文章（Int J Cardiol.2017 Aug 1;240:72-77）这个研究连续纳入了83个曾患有过动脉或静脉血栓事件的APS患者（≤50岁）。回顾性的收集了患者心血管风险因素及aPL阳性的临床数据。认为校正的GAPSS评分可以帮助评估50岁一下的APS患者的急性冠脉血栓事件风险，并指导高危患者的药物治疗。
治疗
预防血栓再发-抗凝治疗推荐：
初次血栓：动脉——长期华法林（INR3.0-4.0），静脉——长期华法林（INR2.0-3.0），复发性血栓——长期华法林（INR3.0-4.0），即使aPL转阴也需要继续抗凝治疗。
APS复发性血栓可选择的治疗：联合抗血小板治疗，加用免疫抑制剂，加用他汀类药物，加用羟氯喹，治疗剂量低分子肝素，利妥昔单抗，造血干细胞移植。
APL相关性血小板减少治疗推荐：轻至中度（血小板大于50*109/L）无需治疗，密切监测，重度（血小板小于50*109/L）：糖皮质激素，如糖皮质激素抵抗可选择：小剂量阿司匹林、IVIG、免疫抑制剂、抗疟药、达那唑、华法林、切牌、氨苯砜、利妥昔单抗、爱曲波帕。
治疗方面的新结论是针对APS患者抗体转阴后是否停药的研究：2017年LUPUS上的新文章纳入了44例（原发+继发APS）有血栓病史的患者，这些患者由于各种原因停用了抗凝药物：其中原因包括出血倾向、长期aPL阴性、换阿司匹林、依从性不好等。结果显示这些患者中25%再发血栓，其中3例在停药2周内发生CAPS。结论认为无论aPL抗体是否转阴，APS患者停用抗凝后再发血栓的风险高。APS患者停用抗凝治疗需非常慎重。（Lupus.2017 Oct;26(12):1291-1296）
另外2017年针对新型口服抗凝药用于APS患者有新的前瞻性研究：纳入56例（33例继发SLE）患者，16例3种抗体阳性霍氏癣清，其中49例应用利伐沙班、4例达比加群酯、3例阿哌沙班，随诊平均22个月，6例，其中4例3阳（10.7%）再发血栓，VTE再发率为5.8/100病人年；2例（3.6%）出血。结论是新型口服抗凝药治疗APS较为安全，但仍需大规模研究证实。
妊娠并发症治疗方面的新进展是EULAR在2017年发表了关于SLE和/或APS女性健康、家庭计划、辅助生育、妊娠和绝经期管理的指南（Andreoli,et al.Ann Rheum Dis 2017;76:476-485）。其中推荐：对于原发性或继发性APS的女性，孕期推荐联合使用小剂量阿司匹林和肝素，可降低妊娠不良转归的危险性；部分患者可使用其他治疗，如妊娠第一阶段给予泼尼松10mg /d，静脉用丙种球蛋白，或血浆置换（如顽固性产科APS、既往血栓史、特别是既往或新发脑血管事件，以及3种aPL阳性患者）。
针对难治性产科APS2017年发表在Autoimmun Rev上的文章进行了回顾性多中心开放性研究
预后
2017年发表的一篇多中心回顾性文章，6个中心，共115例PAPS佛掌罗汉拳，随访18年（15-30），88%为女性。
结果：发生血栓50例（44%），共75次，年发生率为3.5%；CAPS：5%。妊娠52例共计87次，成功率78%；器官功能损害29%；大出血18例共24次（生殖道最常见）庐山恋插曲，均有抗凝治疗；严重感染6例（5%），1例死亡（慢性缺血性肠病引起败血症）；肿瘤8例（7%）陈剑月 ，均为实体癌，多为乳腺癌和结肠癌；演变为自身免疫性疾病16例（14%），13例（11%）CTDg7001。
发病机制
APS发病的新机制包括mTOR信号通路、补体活化以及新型的抗磷脂抗体，针对不同临床表现的机制郑恩柏，存在可能的治疗靶点。
临床表现
可能因子或机制
Putative治疗
血栓
β2GPI
磷脂酰丝氨酸/凝血酶原复合物
凝血因子
单核细胞，血小板和内皮细胞
VitK拮抗剂
直接口服抗凝药
阿司匹林或水杨酸
他汀
羟氯喹
血栓性微血管病
补体激活与沉积
Eculizumab（抗C5单抗）
aPL相关的血管病
AKT/mTOR信号通路
mTOR抑制剂
总结
1、APS诊断标准正在修订中；
2、GAPSS已经构建并经过验证；
3、尽管肝素和阿司匹林治疗显著改善产科APS预后，但仍不够满意；
4、血栓栓塞的患者仍需要长期抗栓治疗。
讲者：北京协和医院张文教授
整理者：北医三院风湿科 刘畅；解放军二五二医院刘旭
来源：中国风湿病公众论坛