2017ASCO胃癌关键研究摘要及点评-北京大学肿瘤医院消化内科
4003KEYNOTE-059 队列1：晚期胃癌化疗耐药后单药pembrolizumab (pembro)的疗效性和安全性结果
第一作者：Charles S
翻译：葛赛
背景：
I期临床试验结果提示紫谷伊甸园，Pembro对化疗耐药的晚期胃癌患者具有抗肿瘤活性且安全性可控。基于此，开展本项Pembro治疗晚期胃癌或胃食管结合部肿瘤的全球性的、多中心的II期临床试验(KEYNOTE-059;NCT02335411）。
方法：
队列1共入组259例患者：1）年龄大于18岁；2）二线以上化疗失败，有可测量复发或转移性胃/胃食管结合部腺癌；3）ECOG 0-1。入组患者pembro 200 mg Q3W，应用至两年或疾病进展或调查者/受试者决定退出或药物毒性不能耐受。PD-L1阳性患者定义是≥1%的肿瘤或间质细胞免疫组化检测阳性（22C3抗体）。主要研究终点：ORR（RECIST 1.1，中心审查），安全性和耐受性。
结果：
队列1的259例患者中，76.4%为男性；中位年龄62.0岁。51.7%接受Pembo三线治疗，48.3%接受Pembo四线或以上治疗。57.1%PD-L1阳性。截至2016年10月19日，中位随访时间5.4个月（0.5~18.7个月），ORR（CR+PR）11.2%（95%CI，7.6~15.7）；CR1.9%（95%CI，0.6~4.4），PR9.3%（95%CI，6.0~13.5），SD17%（95%CI，12.6~22.1），PD55.6%（95%CI，49.3~61.7）。中位缓解持续时间8.1个月（1.4~15.1+）。三线治疗患者ORR14.9%（95% CI, 9.4~22.1），四线及以上治疗患者ORR7.2%（95% CI, 3.3~13.2）。PD-L1阳性患者中，ORR为15.5%（95% CI, 10.1~22.4），其中CR 2.0% (95% CI,0.4-5.8)，PR 13.5% (95% CI, 8.5-20.1)；在PD-L1阴性患者中，ORR为5.5%（95% CI, 2.0~11.6），其中CR 3.4% (95% CI, 0.4-11.9)。43例患者（16.6%）出现3到5级治疗相关副反应碎月尘花，其中2例导致试验终止（肝功能异常，胆管狭窄异常），2例死亡（急性肾损伤和胸腔积液）。
结论：
该大型II期临床研究提示Pembo对二线以上晚期胃/胃食管结合部肿瘤具有令人鼓舞的疗效和可控制安全性。预后生存资料及包括MSI状态在内的多个分子标志物数据将在未来公布。临床试验信息NCT02335411。
点评：本此摘要主要分析了KEYNOTE-059研究的部分结果（队列1），再次证实单药PD1单抗在晚期胃癌中的安全性可控，且疗效比较令人鼓舞，总体人群约为10-20%（三线及以后）。未来需关注（1）PD1单抗的预测标志：比如PD-L1阳性表达患者的ORR率仍较低（15.5%），后续应进一步探讨肿瘤浸润淋巴细胞、突变负荷和微卫星不稳定性等与患者疗效的相关性等，以期获得更好的疗效预测标志；（2）联合化疗是否能提高PD1单抗的疗效，根据临床前研究，化疗有可能通过降低肿瘤负荷、释放新抗原等，转换“非炎症反应型”肿瘤为“炎症反应型”肿瘤，进而提高免疫治疗的疗效大犰狳。期待后续队列2的研究结果。
4012 KEYNOTE-59 队列2：pembrolizumab+5-FU+顺铂对于进展期胃癌一线治疗的安全性与有效性研究
第一作者：Yung-Jue Bang
译者：姬智
背景：
全球多队列II期KEYNOTE-59（NCT02335411）研究初步分析显示pembrolizumab+5-FU+顺铂用于进展期胃癌或胃食管结合部癌的一线治疗，其安全性是可靠的。本文章将发表源自KEYNOTE-59队列2研究中的有效性及更新的安全性数据。
方法：
队列2患者的入组标准为：（1）年龄≥18岁；（2）HER2-；（3）复发或转移的胃/胃食管结合部腺癌；（4）有可测病灶；（5）之前没有治疗过的转移性/进展期疾病；（6）ECOG PS 0-1。治疗方案为：Pembrolizumab 200mg d1 Q21d，顺铂 80mg/m2共6周期，5-FU 800mg/m2（或卡培他滨1000mg/m2，日本）Q21d，治疗最多2年或直到疾病进展和研究者/患者决定退出或不可接受的毒副反应。PD-L1+定义为免疫组化（22C3抗体）显示肿瘤或间质细胞表达≥1%。首要研究终点为安全性和耐受性，次要研究终点为ORR、DOR、PFS、OS。
结果：
25名入组的患者中，64%为男性，68%为亚洲人，64%为PD-L1+。中位年龄为64岁。截止到2016-10-19，中位随访时间为12.2个月（1.8-19.6个月），84%患者未能继续治疗，主要是因为临床或影像学疾病进展（64%）。在所有患者中ORR为60%（95%CI，38.7-78.9），SD32%（95%CI，14.9-53.5），PD4%（95%CI，0.1-20.4），4%不能评估（95%CI，0.1-20.4）。PD-L1+患者ORR68.8%（95%CI，41.3-89.0），PD-L1-患者ORR37.5%（95%CI，8.5-75.5）。所有患者的中位肿瘤缓解持续时间（DOR）4.6个月（2.6-14.4+），PD-L1+患者DOR4.6个月（3.2-14.4+），PD-L1-患者DOR5.4个月（2.8-8.3+）。所有患者的中位PFS6.6个月（95%CI，5.9-10.6），中位OS13.8个月（95%CI，7.3-NA）。76%患者出现3-4级治疗相关不良反应。治疗相关不良反应致使3名患者不能继续治疗（3级口腔炎，2级听觉减退，1级肌酐增高），没有出现致死性不良反应。
结论：
pembrolizumab+5-FU+顺铂用于进展期胃癌或胃食管结合部癌的一线治疗显示出可靠的安全性及可观的抗肿瘤活性，但仍需进一步研究探索。NCT02335411。
点评：这是一项PD1单抗联合化疗在胃癌中的研究，虽然显示出其在PD-L1阳性表达人群中有较好疗效（68.8%对比37.5%），但（1）需关注PD1单抗联合化疗的不良反应：研究发现3-4级不良反应达76%（高于ToGA研究中的68%），12%的患者因不良反应终止治疗等。后续是否可通过改进PD1单抗和化疗的联合方式，比如序贯治疗等降低不良反应的发生率是未来研究的方向之一；（2）仍需进一步寻找PD1单抗的预测标志：比如PD-L1的表达与患者的DOR未能显示相关趋势，所以相关预测标志物仍需进一步探索。
4014Nivolumab±ipilimumab在进展期/转移性、化疗失败的、胃/食管/胃食管结合部癌患者中的研究：CheckMate 032研究
第一作者：Yelena Yuriy Janjigian
译者：姬智
背景：
ONO-12的III期研究显示，亚洲进展期胃癌/胃食管结合部癌患者中，三线或更多线应用nivolumab单抗与安慰剂对比，可延长患者的生存时间（中位OS，5.3 vs 4.1个月，HR 0.63，P＜0.0001，ASCO-GI 2017, Kang YK et al.J Clin Oncol）。CheckMate 032研究显示出在西方、化疗失败的、胃/食管/胃食管结合部癌患者中，nivolumab±ipilimumab有可靠的抗肿瘤活性（NCT01928394）。本文章将发表源自CheckMate 032研究中更新的长期随访数据。
方法：
给予患者nivolumab 3mg/kg Q14d（N3），nivolumab 1mg/kg + ipilimu-mab 3mg/kg Q21d（N1+I3）, nivolumab3mg/kg +ipilimumab 1mg/kg, Q21d（N3+I1）。首要研究终点为ORR，次要研究终点包括DOR、OS、PFS、安全性。研究同样评估肿瘤的PD-L1状态和有效性。
结果：
160名患者（79%已接受≥2线治疗）入组（N3，n=59；N1+I3，n=49；N3+I1，n=52），其中24%为PD-L1+（≥1%）。ORR在N3组为12%，在N1+I3组为24%，N3+I1组为8%。在PD-L1+患者中，ORR在N3组为19%（3/16），在N1+I3组为40%（4/10），在N3+I1组为23%（3/13）。在PD-L1-患者中，ORR分别为12%（3/26）、22%（7/32）、0%（0/30）。中位DOR在N3组为7.1个月，在N1+I3组为7.9个月，N3+I1组未得到。在PD-L1+患者中OS如表格所示。在≥10%患者中出现的3-4级治疗相关不良反应包括:
腹泻（N3，2%；N1+I3，14%；N3+I1，2%）、
ALT升高（N3，3%；N1+I3，14%；N3+I1，韩志胤4%）、
AST升高（N3，5%；N1+I3，10%；N3+I1，2%）。
结论：
Nivolumab±Ipilimumab在西方进展期胃、食管、胃食管结合部癌患者中可获得持续的治疗反应及长期的OS，这与在亚洲人中的ONO-12研究结果相一致。安全性也与之前的报道一致。这些研究结果支持Nivolumab±Ipilimumab在进展期胃/食管/胃食管结合部癌患者中开展进一步的研究。NCT01928394。
点评：这是一项联合免疫治疗（不同免疫检查点抑制剂）在胃癌中的研究，结果显示（1）与其它瘤种，如黑色素瘤等类似，联合免疫治疗（N1+I3治疗）在PDL1人群中疗效更佳，支持其在晚期胃癌中开展进一步研究。（2）联合免疫治疗的3-4级不良反应明显提高（14%对比3%），我们应关注，尤其联合免疫治疗在亚洲胃癌人群中的不良反应。
4022 微卫星不稳定在II/III期胃癌患者中的临床意义：CLASSIC试验结果
第一作者：Yoon Young Choi
译者：袁家佳
背景：
微卫星不稳定在胃癌中的临床意义仍不确定。我们研究了MSI状态在II/III期胃癌患者辅助化疗中的意义。
方法：
肿瘤标本和临床信息来源于CLASSIC试验（一项研究卡培他滨联合奥沙利铂坐位辅助化疗的随机对照试验）患者。肿瘤MSI状态由5个单核苷酸标志物评估。
结果：
592例标本中，36例（6.1%）为MSI-H，其余的为MSI-L或MSS。在286例未接受辅助化疗的患者中，MSI-H比MSI-L/MSS有更好的无病生存率（HR 0.244 [95% CI0.069-0.867]，p = 0.0292）。在306例接受辅助化疗的患者中超级淘宝，MSI-H的状态与无病生存率无关（HR 0.561 [95% CI0.190-1.654]，p = 0.2946）。患者能否从辅助化疗中获益与MSI状态相关：辅助化疗可以提高MSI-L/MSS患者的无病生存率（校正HR 0.634 [95% CI0.485-0.828]，p = 0.0008），并不能使MSI-H的患者生存（校正HR 1.877 [95% CI0.283-12.390]，p = 0.5130）。
结论：
在II/III期胃癌患者中，MSI-H患者的预后更好，而MSI-L/MSS患者比MSI-H患者更能从辅助化疗中获益。
点评：胃癌中微卫星不稳定性的临床意义与大肠癌类似，MSI-H是预后较好的标志；但这部分的患者术后的治疗尚需进一步详细探讨，比如III期胃癌患者术后辅助化疗是否能获益？辅助免疫治疗是否疗效更佳等。
4038 Claudin 18.2和HER2在胃癌和食管癌患者中的表达：FAST试验结果
第一作者：Martin H. Schuler
译者：袁家佳
背景：
Claudin 18.2（CLDN18.2，一种胃黏膜紧密结合蛋白）在多种肿瘤中异常表达。在FAST II期试验中（NCT01630083），IMAB362，一种抗CLDN18.2单克隆抗体，与EOX化疗联用时较单用EOX能延长进展期胃癌和食管癌患者（非曲妥珠单抗适应症）的生存南素柔。本研究的目的是评价FAST试验人群中的CLDN18.2表达和HER2共表达情况。
方法：
我们对FAST试验中入组的患者组织标本进行了CLDN18.2免疫组化检测。CLDN18.2表达由染色强度和肿瘤细胞比例进行评分（中心评估）。在部分已知HER2状态的样本中，进行HER2表达量与CLDN18.2表达量的联合评估。
结果：
FAST研究中730例患者中，685例（94%）进行了免疫组化，其中49%（n=333/685）符合FAST CLDN18.2表达标准（在>40%肿瘤细胞中>2+的强度）。在154例已知HER2状态的样本中，大多数（84%；n=129/154）为HER2–。另外，154例样本中的94例（61%）符合FAST CLDN18.2表达标准，其中14%（n=13/94）共表达HER2（表格）。
结论：
FAST试验的患者样本中，有近一半符合CLDN18.2表达标准。在已知HER2状态的样本中，CLDN18.2和HER2在14%中共表达。这些数据显示CLDN18.2可能在Her2（-）表达（不适合HER2靶向）的胃癌和食管癌亚人群中起作用。NCT01630083
FAST CLDN18.2 (+)（n=94）
FAST CLDN18.2 (-)（n=60）
总患者数（n=154）
HER2+，n (%)
13 (13.8)
12 (20.0)
25 (16.2)
HER2–，n (%)
81 (86.2)
48 (80.0)
129 (83.8)
*根据CLDN18.2表达标准。
点评：我国晚期胃癌患者，Her2阳性率仅12-13%左右，如何靶向Her2阴性的人群（87-88%）是目前治疗的难题。本研究同时分析了CLDN18.2和Her2在晚期胃癌的表达情况，发现二者共表达率低。前期FAST研究发现，IMAB362在CLDN18.2高表达的胃癌人群中可以成倍的延长患者的PFS和OS。这些结果提示抗CLDN18.2治疗可能为Her2阴性的胃癌患者提供新的和有效的治疗选择。
4046 雷莫芦单抗（Ramucirumab）联合帕姆单抗（Pembrolizumab）治疗既往未接受治疗或接受过治疗的进展期胃或胃食管结合部（G/EGJ）腺癌：一项多癌肿I期研究
第一作者：Ian Chau, JohannaC
译者：张敬南
背景：
血管生长和免疫抑制是肿瘤生长的特点。本研究是首次将雷莫芦单抗（抗血管内皮生长因子受体2）和帕姆单抗（抗PD-1单抗）联合应用以同时靶向肿瘤微环境的两种过程。
方法：
本研究是一项正在进行的、多队列、Ia/b期临床研究。纳入标准为胃/胃食管结合部、有可测量病灶、ECOG评分为0-1分、既往接受过治疗（队列A和队列B）或未接受过治疗（队列A2）的进展期腺癌。应用DAKO PD-L1 22C3免疫组化药物试验鉴定PD-L1的阳性（肿瘤比例[TPS]≥1%）或阴性（TPS<1%）。队列A和队列A2接受第1天和第8天8mg/kg的雷莫芦单抗和第1天200mg的帕姆单抗治疗，队列B接受第1天10mg/kg的雷莫芦单抗和第1天的200mg的帕姆单抗治疗，每3周重复。主要客观目的是探讨雷莫芦单抗和帕姆单抗联合应用的安全性和耐受性，同时初步评价有效率。
结果：
截止至2016年11月21日，共纳入了41例既往接受过治疗的胃/胃食管结合部腺癌。中位年龄为58岁，76%的患者为男性，66%的患者ECOG评分为1分，46%的患者PD-L1（+），59%的患者既往曾接受临床研究作为三线或二线治疗。队列A和队列B中位治疗持续时间分别为2.8个月和4.1个月。33例（80%）的患者发生了治疗相关不良反应，队列A和队列B的治疗相关不良反应发生率相似。10例（24%）患者出现3至4级治疗相关不良反应，最常见的为结肠炎（7%）和高血压（7%）。1例患者出现治疗相关死亡（肺炎并发脓毒症）。3例（7%）患者治疗有效，疾病控制率为46%。6个月的无进展生存率和总生存率分别为22.4%（95%CI 9.8-38.0）和51.2%（95%CI 33.9-66.1）。9例（22%）的患者仍然在接受治疗。25例既往未接受治疗的患者中，有18例胃/胃食管结合部腺癌入组。中位年龄为70岁，83%的患者为男性，56%的患者ECOG评分为0分，PD-L1状态不详。中位治疗持续时间为2.1个月。12例（67%）患者出现发生了治疗相关不良反应。5例（28%）患者发生3级治疗相关不良反应庶民样本，包括3例高血压，1例腹泻和1例畸形肾损伤。无4至5级不良事件的发生。初步资料显示3例（17%）患者治疗有效，疾病控制率为50%。中位PFS尚未到达，89%的患者仍然在接受治疗。
结论：
雷莫芦单抗和帕姆单抗联合用药未出现新的安全隐患，在既往未接受治疗或接受治疗的胃/胃食管结合部腺癌中有令人鼓舞的抗肿瘤效果。临床研究信息：NCT02443324.
点评：临床前研究发现抗血管生成药物可能提高树突状细胞的抗原递呈效应、增加T细胞的趋化和浸润等作用，理论上其联合PD1单抗可能存在协同抗肿瘤效应。本研究初步结果显示雷莫芦单抗联合PD1单抗较好的安全性和耐受性，且显示出一定的疗效，值得进一步探索。
4052抗血管生成相关不良事件早期发生可作为阿帕替尼治疗转移性胃癌患者的抗肿瘤疗效的一种潜在生物标记物
第一作者：Xinyang Liu
译者：张盼盼
背景：
目前尚无针对预测阿帕替尼治疗胃癌疗效的可靠生物标记物。我们探讨了阿帕替尼早期发生的不良反应事件和其在转移性胃癌疗效的相关性。
方法：
我们回顾性分析2个临床试验中269例接受阿帕替尼治疗的转移性胃癌患者的临床数据。不良反应事件评估开始于自基线筛查，直至末次阿帕替尼治疗后28天。我们采用Kaplan-Meier方法、Cox比例风险回归和Logistic回归模型等统计方法，比较最初4周内发生与未发生高血压、蛋白尿、手足综合症患者的的临床疗效。利用预测模型和风险评分等分析方法比较患者总生存时间（OS）的差异。
结果：
研究发现最初4周出现不良反应的患者较未出现不良反应患者的中位OS延长（169天vs103天，log-rank p=0.0039; HR 0.64,95%CI 0.64-0.84, p=0.001），PFS也延长（PFS,87天vs62天殷珊，log-rank p=0.0309; HR 0.69,95%CI 0.53-0.91, p=0.007），疾病控制率增加（54.67% vs 32.77%;调整后比值比 2.67，p=0.001）。以不良反应为基础的预测模型和评分系统表现出较高的准确性，可以用来预测患者的预后。
结论：
在接受阿帕替尼治疗的转移性胃癌患者中，第一周期内出现高血压、蛋白尿或手足综合症，可以预测较好的抗肿瘤疗效。
点评：阿帕替尼是一种高选择性VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂，在我国用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌三线及三线以上治疗，目前尚无明确的疗效预测标志物。本研究发现早期血管生成相关毒性与阿帕替尼疗效相关，具有一定的临床意义，期待能筛选出更具临床意义的分子标志物。
选题：张小田，点评：鲁志豪
4003KEYNOTE-059 队列1：晚期胃癌化疗耐药后单药pembrolizumab (pembro)的疗效性和安全性结果
第一作者：Charles S
翻译：葛赛
背景：
I期临床试验结果提示紫谷伊甸园，Pembro对化疗耐药的晚期胃癌患者具有抗肿瘤活性且安全性可控。基于此，开展本项Pembro治疗晚期胃癌或胃食管结合部肿瘤的全球性的、多中心的II期临床试验(KEYNOTE-059;NCT02335411）。
方法：
队列1共入组259例患者：1）年龄大于18岁；2）二线以上化疗失败，有可测量复发或转移性胃/胃食管结合部腺癌；3）ECOG 0-1。入组患者pembro 200 mg Q3W，应用至两年或疾病进展或调查者/受试者决定退出或药物毒性不能耐受。PD-L1阳性患者定义是≥1%的肿瘤或间质细胞免疫组化检测阳性（22C3抗体）。主要研究终点：ORR（RECIST 1.1，中心审查），安全性和耐受性。
结果：
队列1的259例患者中，76.4%为男性；中位年龄62.0岁。51.7%接受Pembo三线治疗，48.3%接受Pembo四线或以上治疗。57.1%PD-L1阳性。截至2016年10月19日，中位随访时间5.4个月（0.5~18.7个月），ORR（CR+PR）11.2%（95%CI，7.6~15.7）；CR1.9%（95%CI，0.6~4.4），PR9.3%（95%CI，6.0~13.5），SD17%（95%CI，12.6~22.1），PD55.6%（95%CI，49.3~61.7）。中位缓解持续时间8.1个月（1.4~15.1+）。三线治疗患者ORR14.9%（95% CI, 9.4~22.1），四线及以上治疗患者ORR7.2%（95% CI, 3.3~13.2）。PD-L1阳性患者中，ORR为15.5%（95% CI, 10.1~22.4），其中CR 2.0% (95% CI,0.4-5.8)，PR 13.5% (95% CI, 8.5-20.1)；在PD-L1阴性患者中，ORR为5.5%（95% CI, 2.0~11.6），其中CR 3.4% (95% CI, 0.4-11.9)。43例患者（16.6%）出现3到5级治疗相关副反应碎月尘花，其中2例导致试验终止（肝功能异常，胆管狭窄异常），2例死亡（急性肾损伤和胸腔积液）。
结论：
该大型II期临床研究提示Pembo对二线以上晚期胃/胃食管结合部肿瘤具有令人鼓舞的疗效和可控制安全性。预后生存资料及包括MSI状态在内的多个分子标志物数据将在未来公布。临床试验信息NCT02335411。
点评：本此摘要主要分析了KEYNOTE-059研究的部分结果（队列1），再次证实单药PD1单抗在晚期胃癌中的安全性可控，且疗效比较令人鼓舞，总体人群约为10-20%（三线及以后）。未来需关注（1）PD1单抗的预测标志：比如PD-L1阳性表达患者的ORR率仍较低（15.5%），后续应进一步探讨肿瘤浸润淋巴细胞、突变负荷和微卫星不稳定性等与患者疗效的相关性等，以期获得更好的疗效预测标志；（2）联合化疗是否能提高PD1单抗的疗效，根据临床前研究，化疗有可能通过降低肿瘤负荷、释放新抗原等，转换“非炎症反应型”肿瘤为“炎症反应型”肿瘤，进而提高免疫治疗的疗效大犰狳。期待后续队列2的研究结果。
4012 KEYNOTE-59 队列2：pembrolizumab+5-FU+顺铂对于进展期胃癌一线治疗的安全性与有效性研究
第一作者：Yung-Jue Bang
译者：姬智
背景：
全球多队列II期KEYNOTE-59（NCT02335411）研究初步分析显示pembrolizumab+5-FU+顺铂用于进展期胃癌或胃食管结合部癌的一线治疗，其安全性是可靠的。本文章将发表源自KEYNOTE-59队列2研究中的有效性及更新的安全性数据。
方法：
队列2患者的入组标准为：（1）年龄≥18岁；（2）HER2-；（3）复发或转移的胃/胃食管结合部腺癌；（4）有可测病灶；（5）之前没有治疗过的转移性/进展期疾病；（6）ECOG PS 0-1。治疗方案为：Pembrolizumab 200mg d1 Q21d，顺铂 80mg/m2共6周期，5-FU 800mg/m2（或卡培他滨1000mg/m2，日本）Q21d，治疗最多2年或直到疾病进展和研究者/患者决定退出或不可接受的毒副反应。PD-L1+定义为免疫组化（22C3抗体）显示肿瘤或间质细胞表达≥1%。首要研究终点为安全性和耐受性，次要研究终点为ORR、DOR、PFS、OS。
结果：
25名入组的患者中，64%为男性，68%为亚洲人，64%为PD-L1+。中位年龄为64岁。截止到2016-10-19，中位随访时间为12.2个月（1.8-19.6个月），84%患者未能继续治疗，主要是因为临床或影像学疾病进展（64%）。在所有患者中ORR为60%（95%CI，38.7-78.9），SD32%（95%CI，14.9-53.5），PD4%（95%CI，0.1-20.4），4%不能评估（95%CI，0.1-20.4）。PD-L1+患者ORR68.8%（95%CI，41.3-89.0），PD-L1-患者ORR37.5%（95%CI，8.5-75.5）。所有患者的中位肿瘤缓解持续时间（DOR）4.6个月（2.6-14.4+），PD-L1+患者DOR4.6个月（3.2-14.4+），PD-L1-患者DOR5.4个月（2.8-8.3+）。所有患者的中位PFS6.6个月（95%CI，5.9-10.6），中位OS13.8个月（95%CI，7.3-NA）。76%患者出现3-4级治疗相关不良反应。治疗相关不良反应致使3名患者不能继续治疗（3级口腔炎，2级听觉减退，1级肌酐增高），没有出现致死性不良反应。
结论：
pembrolizumab+5-FU+顺铂用于进展期胃癌或胃食管结合部癌的一线治疗显示出可靠的安全性及可观的抗肿瘤活性，但仍需进一步研究探索。NCT02335411。
点评：这是一项PD1单抗联合化疗在胃癌中的研究，虽然显示出其在PD-L1阳性表达人群中有较好疗效（68.8%对比37.5%），但（1）需关注PD1单抗联合化疗的不良反应：研究发现3-4级不良反应达76%（高于ToGA研究中的68%），12%的患者因不良反应终止治疗等。后续是否可通过改进PD1单抗和化疗的联合方式，比如序贯治疗等降低不良反应的发生率是未来研究的方向之一；（2）仍需进一步寻找PD1单抗的预测标志：比如PD-L1的表达与患者的DOR未能显示相关趋势，所以相关预测标志物仍需进一步探索。
4014Nivolumab±ipilimumab在进展期/转移性、化疗失败的、胃/食管/胃食管结合部癌患者中的研究：CheckMate 032研究
第一作者：Yelena Yuriy Janjigian
译者：姬智
背景：
ONO-12的III期研究显示，亚洲进展期胃癌/胃食管结合部癌患者中，三线或更多线应用nivolumab单抗与安慰剂对比，可延长患者的生存时间（中位OS，5.3 vs 4.1个月，HR 0.63，P＜0.0001，ASCO-GI 2017, Kang YK et al.J Clin Oncol）。CheckMate 032研究显示出在西方、化疗失败的、胃/食管/胃食管结合部癌患者中，nivolumab±ipilimumab有可靠的抗肿瘤活性（NCT01928394）。本文章将发表源自CheckMate 032研究中更新的长期随访数据。
方法：
给予患者nivolumab 3mg/kg Q14d（N3），nivolumab 1mg/kg + ipilimu-mab 3mg/kg Q21d（N1+I3）, nivolumab3mg/kg +ipilimumab 1mg/kg, Q21d（N3+I1）。首要研究终点为ORR，次要研究终点包括DOR、OS、PFS、安全性。研究同样评估肿瘤的PD-L1状态和有效性。
结果：
160名患者（79%已接受≥2线治疗）入组（N3，n=59；N1+I3，n=49；N3+I1，n=52），其中24%为PD-L1+（≥1%）。ORR在N3组为12%，在N1+I3组为24%，N3+I1组为8%。在PD-L1+患者中，ORR在N3组为19%（3/16），在N1+I3组为40%（4/10），在N3+I1组为23%（3/13）。在PD-L1-患者中，ORR分别为12%（3/26）、22%（7/32）、0%（0/30）。中位DOR在N3组为7.1个月，在N1+I3组为7.9个月，N3+I1组未得到。在PD-L1+患者中OS如表格所示。在≥10%患者中出现的3-4级治疗相关不良反应包括:
腹泻（N3，2%；N1+I3，14%；N3+I1，2%）、
ALT升高（N3，3%；N1+I3，14%；N3+I1，韩志胤4%）、
AST升高（N3，5%；N1+I3，10%；N3+I1，2%）。
结论：
Nivolumab±Ipilimumab在西方进展期胃、食管、胃食管结合部癌患者中可获得持续的治疗反应及长期的OS，这与在亚洲人中的ONO-12研究结果相一致。安全性也与之前的报道一致。这些研究结果支持Nivolumab±Ipilimumab在进展期胃/食管/胃食管结合部癌患者中开展进一步的研究。NCT01928394。
点评：这是一项联合免疫治疗（不同免疫检查点抑制剂）在胃癌中的研究，结果显示（1）与其它瘤种，如黑色素瘤等类似，联合免疫治疗（N1+I3治疗）在PDL1人群中疗效更佳，支持其在晚期胃癌中开展进一步研究。（2）联合免疫治疗的3-4级不良反应明显提高（14%对比3%），我们应关注，尤其联合免疫治疗在亚洲胃癌人群中的不良反应。
4022 微卫星不稳定在II/III期胃癌患者中的临床意义：CLASSIC试验结果
第一作者：Yoon Young Choi
译者：袁家佳
背景：
微卫星不稳定在胃癌中的临床意义仍不确定。我们研究了MSI状态在II/III期胃癌患者辅助化疗中的意义。
方法：
肿瘤标本和临床信息来源于CLASSIC试验（一项研究卡培他滨联合奥沙利铂坐位辅助化疗的随机对照试验）患者。肿瘤MSI状态由5个单核苷酸标志物评估。
结果：
592例标本中，36例（6.1%）为MSI-H，其余的为MSI-L或MSS。在286例未接受辅助化疗的患者中，MSI-H比MSI-L/MSS有更好的无病生存率（HR 0.244 [95% CI0.069-0.867]，p = 0.0292）。在306例接受辅助化疗的患者中超级淘宝，MSI-H的状态与无病生存率无关（HR 0.561 [95% CI0.190-1.654]，p = 0.2946）。患者能否从辅助化疗中获益与MSI状态相关：辅助化疗可以提高MSI-L/MSS患者的无病生存率（校正HR 0.634 [95% CI0.485-0.828]，p = 0.0008），并不能使MSI-H的患者生存（校正HR 1.877 [95% CI0.283-12.390]，p = 0.5130）。
结论：
在II/III期胃癌患者中，MSI-H患者的预后更好，而MSI-L/MSS患者比MSI-H患者更能从辅助化疗中获益。
点评：胃癌中微卫星不稳定性的临床意义与大肠癌类似，MSI-H是预后较好的标志；但这部分的患者术后的治疗尚需进一步详细探讨，比如III期胃癌患者术后辅助化疗是否能获益？辅助免疫治疗是否疗效更佳等。
4038 Claudin 18.2和HER2在胃癌和食管癌患者中的表达：FAST试验结果
第一作者：Martin H. Schuler
译者：袁家佳
背景：
Claudin 18.2（CLDN18.2，一种胃黏膜紧密结合蛋白）在多种肿瘤中异常表达。在FAST II期试验中（NCT01630083），IMAB362，一种抗CLDN18.2单克隆抗体，与EOX化疗联用时较单用EOX能延长进展期胃癌和食管癌患者（非曲妥珠单抗适应症）的生存南素柔。本研究的目的是评价FAST试验人群中的CLDN18.2表达和HER2共表达情况。
方法：
我们对FAST试验中入组的患者组织标本进行了CLDN18.2免疫组化检测。CLDN18.2表达由染色强度和肿瘤细胞比例进行评分（中心评估）。在部分已知HER2状态的样本中，进行HER2表达量与CLDN18.2表达量的联合评估。
结果：
FAST研究中730例患者中，685例（94%）进行了免疫组化，其中49%（n=333/685）符合FAST CLDN18.2表达标准（在>40%肿瘤细胞中>2+的强度）。在154例已知HER2状态的样本中，大多数（84%；n=129/154）为HER2–。另外，154例样本中的94例（61%）符合FAST CLDN18.2表达标准，其中14%（n=13/94）共表达HER2（表格）。
结论：
FAST试验的患者样本中，有近一半符合CLDN18.2表达标准。在已知HER2状态的样本中，CLDN18.2和HER2在14%中共表达。这些数据显示CLDN18.2可能在Her2（-）表达（不适合HER2靶向）的胃癌和食管癌亚人群中起作用。NCT01630083
FAST CLDN18.2 (+)（n=94）
FAST CLDN18.2 (-)（n=60）
总患者数（n=154）
HER2+，n (%)
13 (13.8)
12 (20.0)
25 (16.2)
HER2–，n (%)
81 (86.2)
48 (80.0)
129 (83.8)
*根据CLDN18.2表达标准。
点评：我国晚期胃癌患者，Her2阳性率仅12-13%左右，如何靶向Her2阴性的人群（87-88%）是目前治疗的难题。本研究同时分析了CLDN18.2和Her2在晚期胃癌的表达情况，发现二者共表达率低。前期FAST研究发现，IMAB362在CLDN18.2高表达的胃癌人群中可以成倍的延长患者的PFS和OS。这些结果提示抗CLDN18.2治疗可能为Her2阴性的胃癌患者提供新的和有效的治疗选择。
4046 雷莫芦单抗（Ramucirumab）联合帕姆单抗（Pembrolizumab）治疗既往未接受治疗或接受过治疗的进展期胃或胃食管结合部（G/EGJ）腺癌：一项多癌肿I期研究
第一作者：Ian Chau, JohannaC
译者：张敬南
背景：
血管生长和免疫抑制是肿瘤生长的特点。本研究是首次将雷莫芦单抗（抗血管内皮生长因子受体2）和帕姆单抗（抗PD-1单抗）联合应用以同时靶向肿瘤微环境的两种过程。
方法：
本研究是一项正在进行的、多队列、Ia/b期临床研究。纳入标准为胃/胃食管结合部、有可测量病灶、ECOG评分为0-1分、既往接受过治疗（队列A和队列B）或未接受过治疗（队列A2）的进展期腺癌。应用DAKO PD-L1 22C3免疫组化药物试验鉴定PD-L1的阳性（肿瘤比例[TPS]≥1%）或阴性（TPS<1%）。队列A和队列A2接受第1天和第8天8mg/kg的雷莫芦单抗和第1天200mg的帕姆单抗治疗，队列B接受第1天10mg/kg的雷莫芦单抗和第1天的200mg的帕姆单抗治疗，每3周重复。主要客观目的是探讨雷莫芦单抗和帕姆单抗联合应用的安全性和耐受性，同时初步评价有效率。
结果：
截止至2016年11月21日，共纳入了41例既往接受过治疗的胃/胃食管结合部腺癌。中位年龄为58岁，76%的患者为男性，66%的患者ECOG评分为1分，46%的患者PD-L1（+），59%的患者既往曾接受临床研究作为三线或二线治疗。队列A和队列B中位治疗持续时间分别为2.8个月和4.1个月。33例（80%）的患者发生了治疗相关不良反应，队列A和队列B的治疗相关不良反应发生率相似。10例（24%）患者出现3至4级治疗相关不良反应，最常见的为结肠炎（7%）和高血压（7%）。1例患者出现治疗相关死亡（肺炎并发脓毒症）。3例（7%）患者治疗有效，疾病控制率为46%。6个月的无进展生存率和总生存率分别为22.4%（95%CI 9.8-38.0）和51.2%（95%CI 33.9-66.1）。9例（22%）的患者仍然在接受治疗。25例既往未接受治疗的患者中，有18例胃/胃食管结合部腺癌入组。中位年龄为70岁，83%的患者为男性，56%的患者ECOG评分为0分，PD-L1状态不详。中位治疗持续时间为2.1个月。12例（67%）患者出现发生了治疗相关不良反应。5例（28%）患者发生3级治疗相关不良反应庶民样本，包括3例高血压，1例腹泻和1例畸形肾损伤。无4至5级不良事件的发生。初步资料显示3例（17%）患者治疗有效，疾病控制率为50%。中位PFS尚未到达，89%的患者仍然在接受治疗。
结论：
雷莫芦单抗和帕姆单抗联合用药未出现新的安全隐患，在既往未接受治疗或接受治疗的胃/胃食管结合部腺癌中有令人鼓舞的抗肿瘤效果。临床研究信息：NCT02443324.
点评：临床前研究发现抗血管生成药物可能提高树突状细胞的抗原递呈效应、增加T细胞的趋化和浸润等作用，理论上其联合PD1单抗可能存在协同抗肿瘤效应。本研究初步结果显示雷莫芦单抗联合PD1单抗较好的安全性和耐受性，且显示出一定的疗效，值得进一步探索。
4052抗血管生成相关不良事件早期发生可作为阿帕替尼治疗转移性胃癌患者的抗肿瘤疗效的一种潜在生物标记物
第一作者：Xinyang Liu
译者：张盼盼
背景：
目前尚无针对预测阿帕替尼治疗胃癌疗效的可靠生物标记物。我们探讨了阿帕替尼早期发生的不良反应事件和其在转移性胃癌疗效的相关性。
方法：
我们回顾性分析2个临床试验中269例接受阿帕替尼治疗的转移性胃癌患者的临床数据。不良反应事件评估开始于自基线筛查，直至末次阿帕替尼治疗后28天。我们采用Kaplan-Meier方法、Cox比例风险回归和Logistic回归模型等统计方法，比较最初4周内发生与未发生高血压、蛋白尿、手足综合症患者的的临床疗效。利用预测模型和风险评分等分析方法比较患者总生存时间（OS）的差异。
结果：
研究发现最初4周出现不良反应的患者较未出现不良反应患者的中位OS延长（169天vs103天，log-rank p=0.0039; HR 0.64,95%CI 0.64-0.84, p=0.001），PFS也延长（PFS,87天vs62天殷珊，log-rank p=0.0309; HR 0.69,95%CI 0.53-0.91, p=0.007），疾病控制率增加（54.67% vs 32.77%;调整后比值比 2.67，p=0.001）。以不良反应为基础的预测模型和评分系统表现出较高的准确性，可以用来预测患者的预后。
结论：
在接受阿帕替尼治疗的转移性胃癌患者中，第一周期内出现高血压、蛋白尿或手足综合症，可以预测较好的抗肿瘤疗效。
点评：阿帕替尼是一种高选择性VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂，在我国用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌三线及三线以上治疗，目前尚无明确的疗效预测标志物。本研究发现早期血管生成相关毒性与阿帕替尼疗效相关，具有一定的临床意义，期待能筛选出更具临床意义的分子标志物。
选题：张小田，点评：鲁志豪