2 型糖尿病关系的研究进展 肠道菌群与-英纽林
作者：陈 诚，陆 明，夏 娟，陈 琳，雷 涛
( 上海市普陀区中心医院内分泌科，上海 200062)
中图分类号: Ｒ587. 1
文献标识码: A
文章编号:1006-2084( 2017) 15-3072-05
摘要: 肠道菌群作为肠道微生态系统的重要组成部分，对机体内环境稳态起着关键作用。肠道菌群的结构改变与 2 型糖尿病的发生、发展密切相关。长期的高糖高脂饮食可改变肠道内微环境，尤其是肠道菌群结构。肠道菌群能调节脂多糖含量和短链脂肪酸的生成。肠道菌群结构的改变可诱发机体的低度慢性炎症，导致胰岛 β 细胞的破坏和凋亡及胰岛素抵抗泰国妖医，从而促进 2 型糖尿病的发生、发展。对肠道菌群的干预可能成为防治 2 型糖尿病的新靶点。目前有许多基于调节肠道菌群结构的治疗策略，包括益生元、益生菌、肠道粪菌移植、二甲双胍和小檗碱，均对机体代谢和 2 型糖尿病的发生、发展有一定影响。
关键词:2 型糖尿病; 肠道菌群; 脂多糖; 短链脂肪酸; 益生菌
2 型糖尿病的发病率在世界范围内大幅增加，已成为全球面临的严重公共健康问题。随着社会经济的高速发展，2 型糖尿病在我国的发病趋势也不容乐观。近年来许多研究发现肠道菌群在 2 型糖尿病的发生、发展中扮演重要角色。从婴儿出生开始，肠道菌群和宿主之间就存在一种动态的生态平衡，这种肠道菌群稳态与健康关系密切 ［1］ 。肠道菌群的生态平衡被打破，如高糖高脂饮食带来的肠道菌群失调，可能与胰岛素抵抗［2-7］ 、胰岛 β 细胞凋亡破坏［8］ 等密切相关，最终导致 2 型糖尿病的发生唱念爱。肠道菌群参与 2 型糖尿病发病的机制可能与机体低度慢性炎症［7-9］ 、短链脂肪酸的产生 ［5，10］ 、核受体信号通路激活［11］ 等多种因素有关。通过干预肠道菌群来调整肠道微生态有望成为 2 型糖尿病防治的一种新手段。常见的降糖药物，如二甲双胍、小檗碱可能是通过改调节肠道菌群结构来发挥降糖作用的［12-13］ 。现就肠道菌群在 2 型糖尿病发生、发展中的作用予以综述。
1 人体肠道菌群的概述
肠道是人体中与外界发生相互作用面积最大的区域，肠道黏膜的面积可达 300 平方米 ，其中定植着种群复杂、数量众多的微生物，肠道内不同微生物编码的基因总和是整个人类基因组的 150 ～ 300 倍［14］ ，故又称为“人体第二基因组”。肠道菌群是人体肠道微生物的主角，健康人群肠道内菌群的总量多达10^14 个，是人体细胞总和的 10 倍左右，可当作人体的“虚拟器官”对体内稳态发挥重要作用［15］ 。目前人体可检测到的细菌种属包括拟杆菌门、放线菌门、厚壁菌门、疣微菌门、变形菌门等，其中厚壁菌门和拟杆菌门作为优势菌群占肠道细菌的 90%。机体肠道内健康微生物菌群的数量和比例并不是一成不变的，而是会随个人成长阶段、人群种族、地理区域以及饮食习惯的不同而发生改变。在婴儿发育的过程中，婴儿的肠道微生物菌群也逐渐成熟。经过最初 12 个月的发育，婴儿肠道菌群在结构和功能上也愈发复杂，并且越来越接近成人的肠道微生物菌群［1］ 。来自加利福尼亚大学的研究发现，厚壁菌门的比例随个体所处的地球纬度的增加而增加，而拟杆菌门比例随个体所处的地球纬度的增加而减少，因此居住在北纬较冷地区的人们，其肠道菌群的特点或与机体更易发生肥胖有关 ［16］ 。美国的研究发现，肠道菌群所含细菌种类的丰度更多的不是受基因影响，而是与饮食有关，当给予小鼠高糖高脂饮食时，肠道微生物群落可在平均 3. 5 d 内重塑一种新的稳定结构，并且这是一种不依赖于个体基因差异、遗传背景的可复制过程，同时发现高糖高脂饮食可增加厚壁菌门的丰度，降低拟杆菌门的丰度 ［17］ 。
近年来有关肠道菌群在健康与疾病中重要性的研究越来越广泛，肠道微生物的研究为炎症、能量平衡、肥胖、2 型糖尿病的发生机制和其他相关疾病的研究打开了一个新视野 ［18］ 。肠道菌群中同时存在促进炎症的细菌和抑制炎症的细菌。美国密歇根大学的最新研究显示一类特定的促炎症肠道细菌———奇异变形杆菌( P．mirabilis) ，其能促进肠道 NOD 样受体蛋白 3 的激活，诱导小鼠肠道固有层细胞分泌更多的促炎细胞因子白细胞介素 1β，引起机体的炎症反应［19］ 。而日本研究小组新发现肠道内 17 种抑制炎症的细菌，这些细菌能提供充足的细菌抗原和一个转化生长因子 β 丰富的环境供调节 T 细胞扩展和分化，增强调节 T 细胞的丰度，诱导重要的抗炎因子白细胞介素 10 的产生，在机体内发挥抗炎症作用［20］ 。正常情况下，外部环境、肠道菌群和宿主间会建立起一个动态的生态平衡，促炎症的肠道菌群和抗炎症的肠道菌群处于一种稳定的状态，这种菌群间的稳态与人体健康息息相关。当肠道菌群的生态平衡被打破，许多人类代谢免疫相关性疾病就可能随之发生，如 2 型糖尿病、肥胖、心血管疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病等。
2 肠道菌群与 2 型糖尿病的关系
2 型糖尿病是一种与遗传、环境和饮食等多因素密切相关的疾病。2 型糖尿病在国内人群中的发病率呈现爆发式增长，Xu 等［21］ 对中国成人糖尿病流行与控制现状开展研究蔡光明，以我国近 10 万具有代表性的 18 岁及以上成人为样本，根据国际上最新的糖尿病临床诊断标准，估测我国糖尿病患病率达11. 6%，约 1. 139 亿人，而糖尿病高危人群估计达50. 1%，约 4. 934 亿人牟阳 。它的发病机制仍被国内外学者广泛研究。
人类社会及人们的日常生活方式发生巨大的变革，人体肠道菌群的结构也随之相应的调整，尤其是人类生产生活中杀虫剂、消毒剂和抗生素的广泛使用，导致机体肠道菌落多样性的快速减少 ［22］ 。同时随着社会环境和人们生活方式的改变，2 型糖尿病的发病率在世界范围内也大幅增加。人类生产生活方式的改变带来的人体肠道菌群结构变化对 2 型糖尿病的发生、发展有重要影响。
2.1 厚壁菌门/拟杆菌门的比例与 2 型糖尿病的关系
目前的研究显示不同肠道菌群间的比例变化，如拟杆菌门、厚壁菌门的比例变化在 2 型糖尿病的发生、发展中起重要作用 ［2，17］ 。与瘦者相比，肥胖者肠道中的拟杆菌门数量偏低而厚壁菌门数量偏高［17］ ，经限脂肪、限碳水化合物饮食摄入后或胃旁路术( 减肥手术)［2］ 后，肠道内厚壁菌门/拟杆菌门的比例明显升高，这一比例与肥胖指标呈正相关。因此有学者将厚壁菌门定义为“胖菌”，拟杆菌门定义为“瘦菌”［16］ 。当肠道内厚壁菌/拟杆菌比例升高时，机体炎症反应水平升高，体质指数增加，并更易发生胰岛素抵抗，最终导致 2 型糖尿病的发生。
2.2 产丁酸盐与2 型糖尿病的关系
多项研究发现，肠道内产丁酸盐细菌数目的减少与胰岛素抵抗及 2 型糖尿病的发生有密切联系 ［3，10］ 。由我国科学家主导完成的对 345 例中国 2 型糖尿病患者的“肠道微生物和 2 型糖尿病的宏基因组关联分析”显示，中国 2 型糖尿病患者较非糖尿病患者肠道菌群组成上存在一定程度的差异宋濂诚实，2 型糖尿病患者肠道内一些常见的产丁酸盐细菌( 罗氏菌属、柔嫩梭菌)的丰度降低，各种机会致病菌( 梭菌、大肠埃希菌)数量增加，同时其他微生物功能( 硫酸盐还原、抗氧化应激) 强化［3］ ，引起胰岛素抵抗和血糖的升高。
2.3 肠道菌群基因丰度与2 型糖尿病的关系
人体肠道菌群的基因丰度与肥胖、脂质代谢、胰岛素抵抗的发生息息相关。肠道菌群基因丰度低的人群较丰度高的人群更易发生全身性肥胖、脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗。来自中国、法国及丹麦多中心联合的研究采用定量宏基因组学作为分析手段，对 169名肥胖和 123 名非肥胖的丹麦人的肠道微生物结构进行分析，发现肥胖人群和非肥胖人群的肠道菌群种类和数量比较差异有统计学意义 ［4］ 。该试验以肠道菌群作为新的切入点，根据肠道菌群基因的数量和丰富程度将人群分为两组: 肠道菌群低丰度组和肠道菌群高丰度组，低丰度组的个体往往携带更多促炎症的肠道细菌，而肠道菌群高丰度组则携带更多抗炎症的肠道细菌。同时肠道菌群低丰度组含有更多的体内脂肪，伴有高血清胰岛素、高三酰甘油和非脂化脂肪酸及其他炎症表征，更易发生胰岛素抵抗，因此肠道菌群低丰度群体患糖尿病前期、2 型糖尿病、缺血性心血管疾病的风险更高。
3 肠道菌群参与 2 型糖尿病发生的机制
3.1 短链脂肪酸调节机制
首先介绍的是近年来备受关注的与短链脂肪酸相关的机制。食物中存在许多人体不能消化分解的碳水化合物，包括大分子植物多糖、部分寡糖和上皮细胞产生的内生黏液，肠道菌群，尤其是拟杆菌门、双歧杆菌属、梭菌属、乳杆菌属，能产生丰富的糖苷水解酶和多糖裂解酶，能够将这些碳水化合物酵解为代谢终产物短链脂肪酸。存在于人体的短链脂肪酸主要包括乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐等。这些短链脂肪酸可加强肠道屏障的保护作用，防御肠道内抗原; 影响肠上皮细胞的通透性; 影响肠道上部的运动; 增加饱腹感。
结肠黏膜内存在大量内分泌细胞，它们分泌一些调节食欲的肽，如胰高血糖素样肽 1( glucagon-like peptide 1，GLP-1) 、肽 YY、胃泌酸调节素。由肠道菌群酵解碳水化合物产生的短链脂肪酸，尤其是丁酸，可增加 GLP-1、肽 YY 等的释放，抑制胃液分泌和胃肠蠕动，延缓胃内容物排空，同时作用于下丘脑等中枢神经系统，使人体产生饱胀感和食欲下降。Breton 等［10］ 研究发现肠道共生的大肠埃希菌在人体进食后，可释放某些细菌蛋白，形成肠道内持续高浓度醋酸的微生态环境，利于丁酸盐的产生，影响脑-肠轴相关信号介质( 如 GLP-1、肽 YY 等) 的释放，抑制大脑食欲中枢，使人产生饱腹感。
Perry 等 ［5］ 指出人体存在一条肠道菌群-脑-β细胞轴，乙酸在该轴中扮演重要角色，摄入高脂食物的啮齿类动物会出现肠道菌群改变，肠道菌群的变化与体内乙酸水平的增加存在因果关系，乙酸可通过激活副交感神经系统，刺激胰岛 β 细胞分泌更多胰岛素，导致摄食量的进一步增加，形成一种正反馈，从而促进胰岛素抵抗和 2 型糖尿病的产生。
3.2 慢性炎症学说
肠道细菌可通过调节紧密连接蛋白加强肠黏膜机械屏障，紧密连接蛋白 -1（ ZO-1 ）和紧密连接蛋白 -2（ ZO-2 ）是肠道机械屏障的重要组成部分 ［ 13 ］ 。 Zyrek等 ［ 14 ］ 发现 Escherichia coli nissle 1917(Ecn) 可通过上调 ZO-2 表达来修复和保护肠道机械屏障。 另外，Ukena 等 ［ 15 ］ 发现 Ecn 可以上调 ZO-1 的表达，降低肠黏膜的通透性，增强机械屏障功能，抵御外来和内生的侵袭。
肠道菌群与机体慢性炎症之间的关系也被一直广泛研究。高脂饮食会带来肠道菌群结构的改变，其中很重要的一部分是革兰阴性菌数量明显增多。革兰阴性菌细胞壁中含有脂多糖，它会诱导机体产生低水平炎症 ［7］ ，主要表现为血液循环中炎性因子水平升高和局部组织器官的炎细胞浸润。这种炎症产生周期长，不易被察觉，被称为“低度慢性炎症”。机体长期的低度慢性炎症会导致胰岛 β 细胞破坏和凋亡［8］ ，最终导致 2 型糖尿病。因此，肠道细菌产生的脂多糖被看作机体长期低度慢性炎症的分子起源和诸多代谢相关疾病( 2 型糖尿病、冠心病、非酒精性脂肪肝等) 早期发展的关键因子。脂多糖入血后，激活炎症信号通路，引起促炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子 α、β 干扰素、白细胞介素 1、白细胞介素 6、白细胞介素 12 等释放增多，诱发机体局部或全身的一系列炎症反应，从而干扰胰岛素信号转导，引起胰岛素抵抗，导致肥胖和高胰岛素血症 ［9］ 。
3.3 其他肠道菌群相关机制
此外，肠道菌群和2 型糖尿病发病之间还存在其他多种机制不断被发现和讨论，如受体信号通路机制［11］ ，支链氨基酸机制［6］ 及白色脂肪褐变机制 ［23］ 等。
Li 等［11］ 从微生物-核受体-代谢紊乱关联性入手，通过调节肠道菌群改变受体信号通路的手段来研究肥胖和 2 型糖尿病的发病机制。该研究认为肠道菌群、核受体信号通路和糖脂代谢三者之间存在生化联系。在其研究中观察到抗氧化剂 Tempol 能降低高脂饮食小鼠的体质量，保持血糖稳定。实验显示，用 Tempol 治疗的高脂饮食小鼠肠道内的乳酸杆菌数量减少，引起肠道内初级胆汁酸( 牛磺酸结合型 β 鼠胆酸) 水平增加，抑制法尼醇 X 受体水平。实验提示，肠道内乳酸杆菌的减少通过胆汁酸的变化抑制法尼基衍生物 X 受体信号通路，进而改善高脂饮食小鼠的糖代谢。
Pedersen 等［6］对 277 名非糖尿病丹麦人和75 例 2 型糖尿病丹麦患者的研究发现，胰岛素抵抗显著的人群常伴有血液中支链氨基酸水平升高，邓楚涵 而血液中支链氨基酸水平与肠道菌群的组成和功能存在相关性，尤其人体普氏菌和普通拟杆菌是支链氨基酸合成的重要驱动力。小鼠喂食人体普氏菌后，血液循环中的支链氨基酸水平升高，并诱发胰岛素抵抗，增加罹患糖尿病的风险。
Suárez-Zamorano 等［23］ 研究发现当给予高脂食物喂养时，用高剂量抗生素清除肠道菌群的小鼠和在无菌环境下饲养的小鼠较正常小鼠更易发生白色脂肪组织褐变，提高葡萄糖耐受性，改善胰岛素抵抗。提示肠道菌群的存在可干扰机体白色脂肪褐变的过程，加重脂肪组织的胰岛素抵抗。
4 肠道菌群在 2 型糖尿病治疗中的研究进展
4.1 益生菌
益生菌是一种活性非病原微生物，能发挥促进宿主肠道菌群的生态平衡，保护肠道屏障，抑制病原菌过度生长的作用 ［24］ 。常见的益生菌包括双歧杆菌、乳酸杆菌、干酪乳杆菌等。益生菌可以纠正高脂饮食导致的肠道菌群失调状态 ［25］ 。已有证据表明，肠道菌群紊乱时蛋白合成量增多及丁酸盐合成减少是出现胰岛素抵抗及发生 2 型糖尿病的诱因［26］ 。
研究表明，通过食物进入人体的益生菌对原有的肠道菌群的结构没有太大影响，但是会导致某些特定的产短链脂肪酸菌群数量增加，促进短链脂肪酸和丁酸盐的合成增加，从而减少蛋白质的合成，有利于降低 2 型糖尿病的发病率［26］ 。益生菌也可以通过降低机体慢性炎症反应水平起到改善胰岛素抵抗的作用。Amar 等［27］ 研究发现，双歧杆菌可以抑制肠道细菌从肠道移位至肠系膜脂肪组织和血液中，减少细菌产生的脂多糖释放入血，缓解代谢性内毒素血症，减轻脂肪组织的炎症反应，防止 2 型糖尿病的发生。益生菌亦可直接减少肠道对含糖食物的吸收。干酪乳杆菌可以抑制肠道内分泌细胞释放GLP-2，GLP-2 的分泌与肠道通透性密切相关，因而肠道内该菌比例的增加能降低肠道通透性，抑制糖类分子在肠道的转运，改善高果糖诱导的葡萄糖耐量受损［28］ 。
4.2 益生元
益生元作为一种膳食补充剂能够刺激肠道内有益菌群的生长和活性，调节肠道菌群结构平衡，主要包括各种寡糖类物质，常见的有异麦芽低聚糖、低聚果糖等。Everard 等［29］ 研究发现通过摄入益生元，ob/ob 小鼠肠道内的厚壁菌门比例减少而拟杆菌门比例增加，引起 L-细胞数目增加，肠胰高血糖素 mＲNA 和血浆 GLP-1 表达水平升高，抑制脂肪重量的增长，改善小鼠机体的低度慢性炎症状态，减轻胰岛素抵抗，改善糖耐量。
4.3 肠道菌群移植
肠道菌群移植在治疗2 型糖尿病、肥胖和代谢综合征等代谢相关性疾病中的作用受到学界的广泛关注。研究发现，将常规条件下饲养小鼠的肠道细菌移植到无菌小鼠结肠内会导致后者肠道内厚壁菌/拟杆菌比例增高，同时后者的体质量和胰岛素抵抗均增加 60% ［30］ 。肠道菌群移植可以重建肠道菌群的平衡，改善胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性，从而降低 2 型糖尿病的发生率［30］ 。其中产丁酸盐细菌是肠道菌群移植对血糖血脂代谢影响的关键因子。Vrieze 等［31］ 将瘦者的粪便移植到合并代谢综合征的肥胖患者小肠内，肠道内产丁酸盐细菌数量显著增加，肥胖患者的胰岛素敏感性明显改善。
4.4 常见降糖药物的降糖途径
肠道菌群结构调节作为常见降糖药物治疗糖尿病的机制研究也日趋受到关注。很多常见的降糖药物可能是通过改变肠道微生态平衡来发挥降糖作用的。研究发现，作为治疗 2 型糖尿病常用处方药，二甲双胍降低血糖的机制可能与肠道菌群的结构改变( 肠道内黏液素降解菌 Akkermansia spp． 菌数量的增加) 有关［12］ ，Shin等［12］ 研究发现，使用二甲双胍处理 6 周的高脂饮食小鼠肠道内 Akkermansia spp． 菌较单纯高脂饮食小鼠明显增高，并诱导 Foxp3 调节 T 细胞显著增加，使小鼠体内脂肪组织炎症明显缓解，糖耐量显著改善。小檗碱是从中药黄连、黄柏中提取的异喹啉类生物碱，目前广泛用于 2 型糖尿病的治疗，Zhang 等［13］ 研究发现，小檗碱能改变高脂饮食大鼠的肠道菌群结构，给予小檗碱处理后的高脂饮食大鼠的粪便中产短链脂肪酸细菌，如支原体科的 Allobaculum 属和厚壁菌门的 Blautia 属数量明显增加，对 16s rＲNA 基因的 V3 区域的基因组测序提示肠道微生物的多样性出现显著降低佐藤麻衣，研究推测小檗碱通过调节肠道菌群结构而增加短链脂肪酸水平及降低外源性抗原负荷，从而抑制机体炎症反应，降低高脂饮食大鼠的肥胖指数，改善胰岛素抵抗。
5 小 结
肠道菌群结构的改变，如厚壁菌门/拟杆菌门比例增高、产丁酸盐细菌减少、肠道菌群基因丰度降低与 2 型糖尿病的发生、发展密切相关。其可能是通过影响短链脂肪酸、脂多糖的产生，从而减少肠道激素 GLP-1、肽 YY 等的释放，调节机体代谢和能量平衡，作用于肠道菌群-脑-β 细胞轴形成正反馈，促进摄食增加，诱发机体的低度慢性炎症和代谢性内毒素血症等多种机制引起胰岛素抵抗和胰岛 β 细胞的破坏、凋亡，最终导致 2 型糖尿病的发生。基于调整肠道菌群结构和组成成分为新靶点的一系列研究也为 2 型糖尿病的预防和治疗提供了一条新思路。目前进入临床应用阶段的降糖药物包括二甲双胍、小檗碱等，均对肠道菌群结构具有调节作用，通过对肠道菌群的进一步研究可能挖掘出常用口服降糖药物在治疗 2 型糖尿病中新的潜在机制。而其他干预肠道菌群的手段，如益生菌、益生元、肠道菌群移植等能改善胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性，在 2 型糖尿病治疗方面具有出广阔的前景。
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2 型糖尿病的发病率在世界范围内大幅增加，已成为全球面临的严重公共健康问题。随着社会经济的高速发展，2 型糖尿病在我国的发病趋势也不容乐观。近年来许多研究发现肠道菌群在 2 型糖尿病的发生、发展中扮演重要角色。从婴儿出生开始，肠道菌群和宿主之间就存在一种动态的生态平衡，这种肠道菌群稳态与健康关系密切 ［1］ 。肠道菌群的生态平衡被打破，如高糖高脂饮食带来的肠道菌群失调，可能与胰岛素抵抗［2-7］ 、胰岛 β 细胞凋亡破坏［8］ 等密切相关，最终导致 2 型糖尿病的发生唱念爱。肠道菌群参与 2 型糖尿病发病的机制可能与机体低度慢性炎症［7-9］ 、短链脂肪酸的产生 ［5，10］ 、核受体信号通路激活［11］ 等多种因素有关。通过干预肠道菌群来调整肠道微生态有望成为 2 型糖尿病防治的一种新手段。常见的降糖药物，如二甲双胍、小檗碱可能是通过改调节肠道菌群结构来发挥降糖作用的［12-13］ 。现就肠道菌群在 2 型糖尿病发生、发展中的作用予以综述。
1 人体肠道菌群的概述
肠道是人体中与外界发生相互作用面积最大的区域，肠道黏膜的面积可达 300 平方米 ，其中定植着种群复杂、数量众多的微生物，肠道内不同微生物编码的基因总和是整个人类基因组的 150 ～ 300 倍［14］ ，故又称为“人体第二基因组”。肠道菌群是人体肠道微生物的主角，健康人群肠道内菌群的总量多达10^14 个，是人体细胞总和的 10 倍左右，可当作人体的“虚拟器官”对体内稳态发挥重要作用［15］ 。目前人体可检测到的细菌种属包括拟杆菌门、放线菌门、厚壁菌门、疣微菌门、变形菌门等，其中厚壁菌门和拟杆菌门作为优势菌群占肠道细菌的 90%。机体肠道内健康微生物菌群的数量和比例并不是一成不变的，而是会随个人成长阶段、人群种族、地理区域以及饮食习惯的不同而发生改变。在婴儿发育的过程中，婴儿的肠道微生物菌群也逐渐成熟。经过最初 12 个月的发育，婴儿肠道菌群在结构和功能上也愈发复杂，并且越来越接近成人的肠道微生物菌群［1］ 。来自加利福尼亚大学的研究发现，厚壁菌门的比例随个体所处的地球纬度的增加而增加，而拟杆菌门比例随个体所处的地球纬度的增加而减少，因此居住在北纬较冷地区的人们，其肠道菌群的特点或与机体更易发生肥胖有关 ［16］ 。美国的研究发现，肠道菌群所含细菌种类的丰度更多的不是受基因影响，而是与饮食有关，当给予小鼠高糖高脂饮食时，肠道微生物群落可在平均 3. 5 d 内重塑一种新的稳定结构，并且这是一种不依赖于个体基因差异、遗传背景的可复制过程，同时发现高糖高脂饮食可增加厚壁菌门的丰度，降低拟杆菌门的丰度 ［17］ 。
近年来有关肠道菌群在健康与疾病中重要性的研究越来越广泛，肠道微生物的研究为炎症、能量平衡、肥胖、2 型糖尿病的发生机制和其他相关疾病的研究打开了一个新视野 ［18］ 。肠道菌群中同时存在促进炎症的细菌和抑制炎症的细菌。美国密歇根大学的最新研究显示一类特定的促炎症肠道细菌———奇异变形杆菌( P．mirabilis) ，其能促进肠道 NOD 样受体蛋白 3 的激活，诱导小鼠肠道固有层细胞分泌更多的促炎细胞因子白细胞介素 1β，引起机体的炎症反应［19］ 。而日本研究小组新发现肠道内 17 种抑制炎症的细菌，这些细菌能提供充足的细菌抗原和一个转化生长因子 β 丰富的环境供调节 T 细胞扩展和分化，增强调节 T 细胞的丰度，诱导重要的抗炎因子白细胞介素 10 的产生，在机体内发挥抗炎症作用［20］ 。正常情况下，外部环境、肠道菌群和宿主间会建立起一个动态的生态平衡，促炎症的肠道菌群和抗炎症的肠道菌群处于一种稳定的状态，这种菌群间的稳态与人体健康息息相关。当肠道菌群的生态平衡被打破，许多人类代谢免疫相关性疾病就可能随之发生，如 2 型糖尿病、肥胖、心血管疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病等。
2 肠道菌群与 2 型糖尿病的关系
2 型糖尿病是一种与遗传、环境和饮食等多因素密切相关的疾病。2 型糖尿病在国内人群中的发病率呈现爆发式增长，Xu 等［21］ 对中国成人糖尿病流行与控制现状开展研究蔡光明，以我国近 10 万具有代表性的 18 岁及以上成人为样本，根据国际上最新的糖尿病临床诊断标准，估测我国糖尿病患病率达11. 6%，约 1. 139 亿人，而糖尿病高危人群估计达50. 1%，约 4. 934 亿人牟阳 。它的发病机制仍被国内外学者广泛研究。
人类社会及人们的日常生活方式发生巨大的变革，人体肠道菌群的结构也随之相应的调整，尤其是人类生产生活中杀虫剂、消毒剂和抗生素的广泛使用，导致机体肠道菌落多样性的快速减少 ［22］ 。同时随着社会环境和人们生活方式的改变，2 型糖尿病的发病率在世界范围内也大幅增加。人类生产生活方式的改变带来的人体肠道菌群结构变化对 2 型糖尿病的发生、发展有重要影响。
2.1 厚壁菌门/拟杆菌门的比例与 2 型糖尿病的关系
目前的研究显示不同肠道菌群间的比例变化，如拟杆菌门、厚壁菌门的比例变化在 2 型糖尿病的发生、发展中起重要作用 ［2，17］ 。与瘦者相比，肥胖者肠道中的拟杆菌门数量偏低而厚壁菌门数量偏高［17］ ，经限脂肪、限碳水化合物饮食摄入后或胃旁路术( 减肥手术)［2］ 后，肠道内厚壁菌门/拟杆菌门的比例明显升高，这一比例与肥胖指标呈正相关。因此有学者将厚壁菌门定义为“胖菌”，拟杆菌门定义为“瘦菌”［16］ 。当肠道内厚壁菌/拟杆菌比例升高时，机体炎症反应水平升高，体质指数增加，并更易发生胰岛素抵抗，最终导致 2 型糖尿病的发生。
2.2 产丁酸盐与2 型糖尿病的关系
多项研究发现，肠道内产丁酸盐细菌数目的减少与胰岛素抵抗及 2 型糖尿病的发生有密切联系 ［3，10］ 。由我国科学家主导完成的对 345 例中国 2 型糖尿病患者的“肠道微生物和 2 型糖尿病的宏基因组关联分析”显示，中国 2 型糖尿病患者较非糖尿病患者肠道菌群组成上存在一定程度的差异宋濂诚实，2 型糖尿病患者肠道内一些常见的产丁酸盐细菌( 罗氏菌属、柔嫩梭菌)的丰度降低，各种机会致病菌( 梭菌、大肠埃希菌)数量增加，同时其他微生物功能( 硫酸盐还原、抗氧化应激) 强化［3］ ，引起胰岛素抵抗和血糖的升高。
2.3 肠道菌群基因丰度与2 型糖尿病的关系
人体肠道菌群的基因丰度与肥胖、脂质代谢、胰岛素抵抗的发生息息相关。肠道菌群基因丰度低的人群较丰度高的人群更易发生全身性肥胖、脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗。来自中国、法国及丹麦多中心联合的研究采用定量宏基因组学作为分析手段，对 169名肥胖和 123 名非肥胖的丹麦人的肠道微生物结构进行分析，发现肥胖人群和非肥胖人群的肠道菌群种类和数量比较差异有统计学意义 ［4］ 。该试验以肠道菌群作为新的切入点，根据肠道菌群基因的数量和丰富程度将人群分为两组: 肠道菌群低丰度组和肠道菌群高丰度组，低丰度组的个体往往携带更多促炎症的肠道细菌，而肠道菌群高丰度组则携带更多抗炎症的肠道细菌。同时肠道菌群低丰度组含有更多的体内脂肪，伴有高血清胰岛素、高三酰甘油和非脂化脂肪酸及其他炎症表征，更易发生胰岛素抵抗，因此肠道菌群低丰度群体患糖尿病前期、2 型糖尿病、缺血性心血管疾病的风险更高。
3 肠道菌群参与 2 型糖尿病发生的机制
3.1 短链脂肪酸调节机制
首先介绍的是近年来备受关注的与短链脂肪酸相关的机制。食物中存在许多人体不能消化分解的碳水化合物，包括大分子植物多糖、部分寡糖和上皮细胞产生的内生黏液，肠道菌群，尤其是拟杆菌门、双歧杆菌属、梭菌属、乳杆菌属，能产生丰富的糖苷水解酶和多糖裂解酶，能够将这些碳水化合物酵解为代谢终产物短链脂肪酸。存在于人体的短链脂肪酸主要包括乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐等。这些短链脂肪酸可加强肠道屏障的保护作用，防御肠道内抗原; 影响肠上皮细胞的通透性; 影响肠道上部的运动; 增加饱腹感。
结肠黏膜内存在大量内分泌细胞，它们分泌一些调节食欲的肽，如胰高血糖素样肽 1( glucagon-like peptide 1，GLP-1) 、肽 YY、胃泌酸调节素。由肠道菌群酵解碳水化合物产生的短链脂肪酸，尤其是丁酸，可增加 GLP-1、肽 YY 等的释放，抑制胃液分泌和胃肠蠕动，延缓胃内容物排空，同时作用于下丘脑等中枢神经系统，使人体产生饱胀感和食欲下降。Breton 等［10］ 研究发现肠道共生的大肠埃希菌在人体进食后，可释放某些细菌蛋白，形成肠道内持续高浓度醋酸的微生态环境，利于丁酸盐的产生，影响脑-肠轴相关信号介质( 如 GLP-1、肽 YY 等) 的释放，抑制大脑食欲中枢，使人产生饱腹感。
Perry 等 ［5］ 指出人体存在一条肠道菌群-脑-β细胞轴，乙酸在该轴中扮演重要角色，摄入高脂食物的啮齿类动物会出现肠道菌群改变，肠道菌群的变化与体内乙酸水平的增加存在因果关系，乙酸可通过激活副交感神经系统，刺激胰岛 β 细胞分泌更多胰岛素，导致摄食量的进一步增加，形成一种正反馈，从而促进胰岛素抵抗和 2 型糖尿病的产生。
3.2 慢性炎症学说
肠道细菌可通过调节紧密连接蛋白加强肠黏膜机械屏障，紧密连接蛋白 -1（ ZO-1 ）和紧密连接蛋白 -2（ ZO-2 ）是肠道机械屏障的重要组成部分 ［ 13 ］ 。 Zyrek等 ［ 14 ］ 发现 Escherichia coli nissle 1917(Ecn) 可通过上调 ZO-2 表达来修复和保护肠道机械屏障。 另外，Ukena 等 ［ 15 ］ 发现 Ecn 可以上调 ZO-1 的表达，降低肠黏膜的通透性，增强机械屏障功能，抵御外来和内生的侵袭。
肠道菌群与机体慢性炎症之间的关系也被一直广泛研究。高脂饮食会带来肠道菌群结构的改变，其中很重要的一部分是革兰阴性菌数量明显增多。革兰阴性菌细胞壁中含有脂多糖，它会诱导机体产生低水平炎症 ［7］ ，主要表现为血液循环中炎性因子水平升高和局部组织器官的炎细胞浸润。这种炎症产生周期长，不易被察觉，被称为“低度慢性炎症”。机体长期的低度慢性炎症会导致胰岛 β 细胞破坏和凋亡［8］ ，最终导致 2 型糖尿病。因此，肠道细菌产生的脂多糖被看作机体长期低度慢性炎症的分子起源和诸多代谢相关疾病( 2 型糖尿病、冠心病、非酒精性脂肪肝等) 早期发展的关键因子。脂多糖入血后，激活炎症信号通路，引起促炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子 α、β 干扰素、白细胞介素 1、白细胞介素 6、白细胞介素 12 等释放增多，诱发机体局部或全身的一系列炎症反应，从而干扰胰岛素信号转导，引起胰岛素抵抗，导致肥胖和高胰岛素血症 ［9］ 。
3.3 其他肠道菌群相关机制
此外，肠道菌群和2 型糖尿病发病之间还存在其他多种机制不断被发现和讨论，如受体信号通路机制［11］ ，支链氨基酸机制［6］ 及白色脂肪褐变机制 ［23］ 等。
Li 等［11］ 从微生物-核受体-代谢紊乱关联性入手，通过调节肠道菌群改变受体信号通路的手段来研究肥胖和 2 型糖尿病的发病机制。该研究认为肠道菌群、核受体信号通路和糖脂代谢三者之间存在生化联系。在其研究中观察到抗氧化剂 Tempol 能降低高脂饮食小鼠的体质量，保持血糖稳定。实验显示，用 Tempol 治疗的高脂饮食小鼠肠道内的乳酸杆菌数量减少，引起肠道内初级胆汁酸( 牛磺酸结合型 β 鼠胆酸) 水平增加，抑制法尼醇 X 受体水平。实验提示，肠道内乳酸杆菌的减少通过胆汁酸的变化抑制法尼基衍生物 X 受体信号通路，进而改善高脂饮食小鼠的糖代谢。
Pedersen 等［6］对 277 名非糖尿病丹麦人和75 例 2 型糖尿病丹麦患者的研究发现，胰岛素抵抗显著的人群常伴有血液中支链氨基酸水平升高，邓楚涵 而血液中支链氨基酸水平与肠道菌群的组成和功能存在相关性，尤其人体普氏菌和普通拟杆菌是支链氨基酸合成的重要驱动力。小鼠喂食人体普氏菌后，血液循环中的支链氨基酸水平升高，并诱发胰岛素抵抗，增加罹患糖尿病的风险。
Suárez-Zamorano 等［23］ 研究发现当给予高脂食物喂养时，用高剂量抗生素清除肠道菌群的小鼠和在无菌环境下饲养的小鼠较正常小鼠更易发生白色脂肪组织褐变，提高葡萄糖耐受性，改善胰岛素抵抗。提示肠道菌群的存在可干扰机体白色脂肪褐变的过程，加重脂肪组织的胰岛素抵抗。
4 肠道菌群在 2 型糖尿病治疗中的研究进展
4.1 益生菌
益生菌是一种活性非病原微生物，能发挥促进宿主肠道菌群的生态平衡，保护肠道屏障，抑制病原菌过度生长的作用 ［24］ 。常见的益生菌包括双歧杆菌、乳酸杆菌、干酪乳杆菌等。益生菌可以纠正高脂饮食导致的肠道菌群失调状态 ［25］ 。已有证据表明，肠道菌群紊乱时蛋白合成量增多及丁酸盐合成减少是出现胰岛素抵抗及发生 2 型糖尿病的诱因［26］ 。
研究表明，通过食物进入人体的益生菌对原有的肠道菌群的结构没有太大影响，但是会导致某些特定的产短链脂肪酸菌群数量增加，促进短链脂肪酸和丁酸盐的合成增加，从而减少蛋白质的合成，有利于降低 2 型糖尿病的发病率［26］ 。益生菌也可以通过降低机体慢性炎症反应水平起到改善胰岛素抵抗的作用。Amar 等［27］ 研究发现，双歧杆菌可以抑制肠道细菌从肠道移位至肠系膜脂肪组织和血液中，减少细菌产生的脂多糖释放入血，缓解代谢性内毒素血症，减轻脂肪组织的炎症反应，防止 2 型糖尿病的发生。益生菌亦可直接减少肠道对含糖食物的吸收。干酪乳杆菌可以抑制肠道内分泌细胞释放GLP-2，GLP-2 的分泌与肠道通透性密切相关，因而肠道内该菌比例的增加能降低肠道通透性，抑制糖类分子在肠道的转运，改善高果糖诱导的葡萄糖耐量受损［28］ 。
4.2 益生元
益生元作为一种膳食补充剂能够刺激肠道内有益菌群的生长和活性，调节肠道菌群结构平衡，主要包括各种寡糖类物质，常见的有异麦芽低聚糖、低聚果糖等。Everard 等［29］ 研究发现通过摄入益生元，ob/ob 小鼠肠道内的厚壁菌门比例减少而拟杆菌门比例增加，引起 L-细胞数目增加，肠胰高血糖素 mＲNA 和血浆 GLP-1 表达水平升高，抑制脂肪重量的增长，改善小鼠机体的低度慢性炎症状态，减轻胰岛素抵抗，改善糖耐量。
4.3 肠道菌群移植
肠道菌群移植在治疗2 型糖尿病、肥胖和代谢综合征等代谢相关性疾病中的作用受到学界的广泛关注。研究发现，将常规条件下饲养小鼠的肠道细菌移植到无菌小鼠结肠内会导致后者肠道内厚壁菌/拟杆菌比例增高，同时后者的体质量和胰岛素抵抗均增加 60% ［30］ 。肠道菌群移植可以重建肠道菌群的平衡，改善胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性，从而降低 2 型糖尿病的发生率［30］ 。其中产丁酸盐细菌是肠道菌群移植对血糖血脂代谢影响的关键因子。Vrieze 等［31］ 将瘦者的粪便移植到合并代谢综合征的肥胖患者小肠内，肠道内产丁酸盐细菌数量显著增加，肥胖患者的胰岛素敏感性明显改善。
4.4 常见降糖药物的降糖途径
肠道菌群结构调节作为常见降糖药物治疗糖尿病的机制研究也日趋受到关注。很多常见的降糖药物可能是通过改变肠道微生态平衡来发挥降糖作用的。研究发现，作为治疗 2 型糖尿病常用处方药，二甲双胍降低血糖的机制可能与肠道菌群的结构改变( 肠道内黏液素降解菌 Akkermansia spp． 菌数量的增加) 有关［12］ ，Shin等［12］ 研究发现，使用二甲双胍处理 6 周的高脂饮食小鼠肠道内 Akkermansia spp． 菌较单纯高脂饮食小鼠明显增高，并诱导 Foxp3 调节 T 细胞显著增加，使小鼠体内脂肪组织炎症明显缓解，糖耐量显著改善。小檗碱是从中药黄连、黄柏中提取的异喹啉类生物碱，目前广泛用于 2 型糖尿病的治疗，Zhang 等［13］ 研究发现，小檗碱能改变高脂饮食大鼠的肠道菌群结构，给予小檗碱处理后的高脂饮食大鼠的粪便中产短链脂肪酸细菌，如支原体科的 Allobaculum 属和厚壁菌门的 Blautia 属数量明显增加，对 16s rＲNA 基因的 V3 区域的基因组测序提示肠道微生物的多样性出现显著降低佐藤麻衣，研究推测小檗碱通过调节肠道菌群结构而增加短链脂肪酸水平及降低外源性抗原负荷，从而抑制机体炎症反应，降低高脂饮食大鼠的肥胖指数，改善胰岛素抵抗。
5 小 结
肠道菌群结构的改变，如厚壁菌门/拟杆菌门比例增高、产丁酸盐细菌减少、肠道菌群基因丰度降低与 2 型糖尿病的发生、发展密切相关。其可能是通过影响短链脂肪酸、脂多糖的产生，从而减少肠道激素 GLP-1、肽 YY 等的释放，调节机体代谢和能量平衡，作用于肠道菌群-脑-β 细胞轴形成正反馈，促进摄食增加，诱发机体的低度慢性炎症和代谢性内毒素血症等多种机制引起胰岛素抵抗和胰岛 β 细胞的破坏、凋亡，最终导致 2 型糖尿病的发生。基于调整肠道菌群结构和组成成分为新靶点的一系列研究也为 2 型糖尿病的预防和治疗提供了一条新思路。目前进入临床应用阶段的降糖药物包括二甲双胍、小檗碱等，均对肠道菌群结构具有调节作用，通过对肠道菌群的进一步研究可能挖掘出常用口服降糖药物在治疗 2 型糖尿病中新的潜在机制。而其他干预肠道菌群的手段，如益生菌、益生元、肠道菌群移植等能改善胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性，在 2 型糖尿病治疗方面具有出广阔的前景。
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